In Resident Evil 2 kehrt die klassische Action, spannende Erkundung und das Lösen von Rätseln zurück, die die Resident Evil-Serie definiert haben. Die Spieler schließen sich der Nachwuchs-Polizistin Leon Kennedy und der Studentin Claire Redfield an, die von einem verheerenden Ausbruch in Raccoon City zusammengehalten werden, der die Bevölkerung in tödliche Zombies verwandelte. Sowohl Leon als auch Claire haben ihre eigenen spielbaren Kampagnen, so dass die Spieler die Geschichte aus der Perspektive beider Charaktere sehen können. Das Schicksal dieser beiden Fan-Favoriten liegt in den Händen des Spielers, der zusammenarbeitet, um zu überleben und dem, was hinter dem schrecklichen Angriff auf die Stadt steckt, auf den Grund zu gehen. Werden sie es lebend herausbekommen?